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电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授团队构建铁氧化物立方体纳米信标用于肿瘤HSP90α mRNA的检测、调控以及增强MR成像

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  • 投稿时间:2019-09-06
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近年来,构建基于反义寡核苷酸的纳米探针用于检测和调节肿瘤相关基因的表达水平,被认为是一种具有前景的肿瘤诊断与治疗途径。然而,在复杂的生理环境中,如何提高纳米体系的稳定性、生物安全性以及保护反义寡核苷酸免受核酸酶降解的能力,是目前亟待解决的问题。近日,电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授团队在生物医学1区期刊《Theranostics》(2018 IF:8.063)上发表论文,报道了一种以铁氧化物纳米立方体为内核,表面修饰树状大分子及三嵌段聚合物的纳米体系,用于递送能够特异性识别HSP90αmRNA的分子信标(HSP90-MB)进入细胞,并在活体肿瘤模型中增强T2加权MR成像。

热休克蛋白(HSP)是一类分子伴侣,能够帮助细胞中错误折叠的蛋白质恢复天然构象,从而保护细胞免遭外界环境的伤害。然而,恶性肿瘤细胞高表达某些HSP,如HSP70、HSP90等,抑制细胞衰老和凋亡途径、稳定溶酶体并促进自噬,从而抵抗多种治疗手段。有研究表明,抑制HSP90能够使肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性,也能够促进肿瘤干细胞的凋亡。因此,对HSP90表达水平的实时检测与调控,对于肿瘤诊断与治疗具有重要的意义。目前,研究HSP90表达水平普遍采用qRT-PCR以及微阵列分析,揭示的仅仅是大量细胞的裂解液中该基因的平均表达水平,而不是单个活细胞中的实时表达水平。

在此项研究中,研究人员设计并合成了能特异性识别HSP90α mRNA的发夹状寡核苷酸分子信标荧光探针,并以超顺磁性铁氧化物纳米立方体为内核,表面修饰第四代PAMAM树状大分子阳离子聚合物(G4 PAMAM)以装载分子信标,并在粒子表面修饰三嵌段聚合物Pluronic P123以提高粒子的稳定性及生物相容性(IPP/MB)。细胞水平研究表明,IPP/MB纳米信标能够被多种细胞摄取,并仅在过高表达HSP90的肿瘤细胞中检测到荧光恢复,从而能将其与正常细胞区分开来。随着分子信标与目标mRNA形成杂合双链,目标基因表达在mRNA水平及蛋白水平上受到抑制,对肿瘤的化疗及过高热治疗具有积极意义。

此外,本研究还发现,G4 PAMAM及Pluronic P123修饰,能够显著增强铁氧化物纳米立方体的横向弛豫效能(r2),并降低其纵向弛豫效能(r1),从而显著增加了纳米信标在MR T2-加权成像能力(r2/r1)。动物实验表明,IPP/MB纳米信标能够通过尾静脉注射途径给药,到达并滞留在肿瘤部位,实现T2增强MR成像。

IPP/MB纳米信标在细胞、血液及活体水平上均表现出良好的生物相容性,能够安全高效地递送寡核苷酸分子信标进入细胞,检测并下调肿瘤细胞中HSP90的表达水平;并有望作为一种T2成像造影剂用于肿瘤的MRI诊断。IPP/MB纳米信标为未来临床上实现多尺度诊断及基因增敏化疗及热疗提供了新的思路。

电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授为文章的通讯作者,课题组博士生陈中原为文章的第一作者,电子科技大学生命科学与技术学院为第一作者单位。

参考文献:

Zhongyuan Chen, Yueting Peng, Xiaoxue Xie, Yi Feng, Tingting Li, Shun Li, Xiang Qin, HongYang, Chunhui Wu, Chuan Zheng, Jie Zhu, Fengming You, Yiyao Liu. Dendrimer-Functionalized SuperparamagneticNanobeacons for Real-Time Detection and Depletion ofHSP90αmRNA and MR Imaging. Theranostics. 2019,9(20):5784-5796.

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